Investigan nuevos blancos terapéuticos en inmuno-oncología

La inmuno-oncología es una estrategia terapéutica para el tratamiento de tumores malignos que se basa en estimular el sistema inmunológico del paciente para que combata al tumor y lo elimine. Aunque los blancos terapéuticos actuales de este tipo de tratamientos funcionan muy bien en ciertos pacientes, fallan en tratar de ayudar a otros. Esta alternancia entre éxitos y fracasos impulsa a los y las especialistas a buscar moléculas que puedan servir como blancos terapéuticos de nuevos tratamientos inmuno-oncológicos.

De esta búsqueda participa el equipo de trabajo dirigido por Norberto Zwirner, investigador del CONICET y director del laboratorio de Fisiopatología de la Inmunidad Innata en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET- F-IBYME). “Nosotros focalizamos nuestros estudios en dos aspectos. Por un lado, nos preguntamos en qué molécula podemos hacer blanco y, en segundo lugar, cómo podemos hacer efectivamente blanco en esa molécula, para después generar una herramienta que pueda ser convertida en una terapia para el paciente”, explica el investigador.

En este sentido, un reciente trabajo del equipo de Zwirner, a partir del análisis de muestras de paciente con tumores renales, refuerza la hipótesis de que una proteína conocida como MICA podría servir como blanco inmuno-oncológico. El estudio, que tiene como primera autora a Florencia Secchiari, becaria del CONICET al momento de realizarse los estudios, y que estuvo co-dirigido por Carolina Domaica, investigadora del Consejo en el IBYME, fue publicado en la revista OncoImmunology.

“Está reportado, por estudios de corte de tejidos, que MICA es una molécula que se expresa en células tumorales. Pero si uno quiere hacer blanco en una molécula con anticuerpos, en el marco de una terapia inmuno-oncológica, hay que demostrar que esta proteína se encuentra expresada puntualmente en la superficie de los tumores. Para probarlo no alcanza solamente con hacer estudios en líneas celulares in vitro, porque las células en cultivo sufren cambios a lo largo de los años, sino que hay que verlo en muestras de pacientes. Eso fue lo que nos propusimos hacer en este trabajo”, afirma Zwirner.

Detectar un blanco terapéutico y saber cómo atacarlo

Para la realización de estudio, los especialistas del IBYME se asociaron con equipos de cirugía del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno” (CEMIC) y del Hospital Alemán de Buenos Aires, quienes les proveyeron muestras de tumores renales extraídas a pacientes al momento de la cirugía, junto con muestras de sangre periférica de los mismos individuos. Además, el equipo de investigación obtuvo muestras de sangre de donantes sanos, a modo de control.

“De este modo pudimos corroborar que MICA se encuentra expresada en la superficie de las células tumorales de los pacientes con carcinoma renal, pero que no se expresa en células de sangre de estas mismas personas ni en células de sangre de donantes sanos. Estos datos, sumados a otras evidencias experimentales, indican que podríamos atacar el tumor mediante anticuerpos, haciendo blanco en MICA, probablemente sin afectar a otros tejidos. Hay que tener en cuenta que muchas veces el problema del uso de anticuerpos para inmunoterapia en cáncer es que atacan a los tumores, pero también generan efectos adversos no deseados, porque dañan tejidos sanos”, remarca Zwirner.

La investigación también encontró que tanto las células NK como los linfocitos CD8 citotóxicos, que deberían reconocer a MICA y atacar el tumor, también expresan MICA y, además, que las células NK se encuentran en un estado disfuncional –incapacitadas de actuar- dentro del tumor, aunque no así en la sangre periférica. Esto se debe a que el tumor crea mecanismos de evasión de la respuesta inmune, una especie de escudo protector que le permite continuar su crecimiento.

“En condiciones normales, MICA es reconocida por un receptor que tienen las células NK y los linfocitos CD8 citotóxicos, células del sistema inmune responsables de destruir células tumorales. Esto las hace altamente eficientes para eliminar las células cancerígenas que aparecen en el organismo”, señala Secchiari.

Al respecto, Domaica aclara que durante toda la vida del individuo aparecen en el cuerpo células tumorales, pero en general son eliminadas inmediatamente por el sistema inmune. “De esto no nos enteramos nunca -señala la científica-. Hay también una fase de equilibrio en la que el sistema inmunológico logra mantener controladas a las células tumorales, y puede haber, finalmente, una fase de escape, en la que el tumor logra evadir la respuesta inmune y así crecer y hacerse clínicamente detectable por métodos de diagnóstico”.

En paralelo al desarrollo de esta investigación, el equipo de Zwirner realizó un estudio en el que se demostró en modelos animales que una vacuna desarrollada en el mismo laboratorio en cooperación con el investigador del CONICET Fernando Goldbaum, director científico de la empresa Inmunova, es efectiva para generar la aparición de anticuerpos contra MICA, que a su vez son capaces de atacar a los tumores que expresan MICA. Este trabajo, publicado en 2020 en la revista Journal for ImmunoTherapy of Cancer, tuvo como primer autor a Nicolás Torres, becario del CONICET en el IBYME al momento de realizarse los estudios y hoy becario posdoctoral en el mismo instituto.

“A este artículo que publicamos hace dos años que demuestra que es posible hacer blanco en MICA con anticuerpos, se suma ahora el trabajo que publicamos recientemente, donde corroboramos que MICA se expresa en la superficie de tumores aislados de pacientes con cáncer renal, pero no en tejidos sanos. Esto significa que estamos frente a un potencial nuevo blanco terapéutico, dado que además de identificar la molécula que debemos atacar, sabemos cómo atacarla sin generar daños en otras células. Es decir, queremos hacer medicina de precisión para el paciente oncológico”, destaca Zwirner.

El objetivo de llegar a la clínica

Ahora, la apuesta del equipo es desarrollar una modalidad de terapia en el campo de la medicina de precisión contra MICA, que pueda ponerse a prueba en ensayos clínicos y, eventualmente, convertirse en una nueva oferta terapéutica para pacientes oncológicos. Aunque son conscientes de que todavía queda un largo trecho por recorrer antes de alcanzar el objetivo.

Secchiari destaca, además, que el desarrollo de terapias dirigidas contra MICA tendría un doble efecto. Por un lado, la eliminación de las células tumorales, pero también la destrucción de las células del sistema inmune que se encuentran exhaustas dentro del tumor, haciendo espacio para que nuevas células citotóxicas ataquen al cáncer. “Esto se debe a que las células citotóxicas que se encuentran exhaustas dentro del tumor también expresan MICA, pero no así los linfocitos CD8 ni las células NK que circulan en la sangre”, señala.

“Existe evidencia reciente que indica que como resultante de inmunoterapias exitosas, las células exhaustas del sistema inmune son eliminadas y nuevos linfocitos atacan al tumor. En este sentido, el hecho de que las células citotóxicas agotadas expresen MICA, al igual que las células tumorales, parece ser una ventaja para un potencial tratamiento”, agrega Zwirner.

Los especialistas coinciden en subrayar la importancia de buscar continuamente nuevos blancos terapéuticos para la inmunoterapia en cáncer, debido a que aún los tratamientos que en un principio funcionan muy bien podrían ser eventualmente evadidos por los mecanismos de escape del tumor. Y destacan que también hay que tener en cuenta los efectos adversos que las inmunoterapias actuales tienen en una cierta proporción de pacientes.

La investigación recibió financiamiento de la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i), el CONICET y el Programa Trust in Science de GlaxoSmithKline (GSK), en lo que representa un modelo de cooperación público-privada.